Отесла, 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 шт.

Таблетки, 10 мг: розовые, ромбовидной формы, покрытые оболочкой, с гравировками «10» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

Таблетки, 20 мг: коричневые, ромбовидной формы, покрытые оболочкой, с гравировками «20» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

Таблетки, 30 мг: бежевые, ромбовидной формы, покрытые оболочкой, с гравировками «30» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

Механизм действия

Апремиласт, представляет собой малую молекулу — ингибитор ФДЭ-4, который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ-4 — специфическая ФДЭ цАМФ, доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ-4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНО-α, ИЛ-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА).

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у больных ПсА апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (MXE-1), макрофагальный белок воспаления-1β (MBB-1β), матриксную металлопротеиназу-3 (MMП-3) и ФНО-α. Через 40 нед лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У больных псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23p40, ИЛ-17A, ИЛ-22 и ИЛ-8.

Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза в день не удлиняет интервал QT у здоровых субъектов.

1493 пациента с активным ПсА (≥3 припухших суставов и ≥3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию низкомолекулярными или биологическими болезнь-модифицирующими ЛС (БМЛС) длительностью не менее 6 мес, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 мг или апремиласт 30 мг 2 раза в день. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34,8%) или в комбинации со стабильными дозами низкомолекулярных БМЛС (65,2%). 76,4% пациентов ранее получали только низкомолекулярные БМЛС, а 22,4% пациентов лечились ранее биологическими БМЛС, среди которых у 7,8% эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА — 5 лет.

Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо.

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БМЛС, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БМЛС или биологические БМЛС до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо. На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

В общей сложности, 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза в день). Примерно 30% пациентов ранее не получали фототерапию, стандартные системные или биологические препараты.

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни.

Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов. Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко 2-й нед лечения, по сравнению с плацебо.

Всасывание. Апремиласт хорошо всасывается, и его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73%. Медиана T_max в плазме крови составляет приблизительно 2,5 ч. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10–100 мг/сут). После приема апремиласта 1 раз в день кумуляция минимальна, а после применения 2 раза в день составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% — у больных псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение. Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68%. Средний кажущийся V_d составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация. Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома 450 (CYP), так и не-CYP путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимое лекарственное взаимодействие. В окислительном метаболизме апремиласта участвует главным образом изофермент CYP3A4 и в меньшей степени — изоферменты CYP1A2 и CYP2A6.

После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3 и 7% от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником соответственно. В крови основной неактивный метаболит — глюкуронидный конъюгат о-деметилированного апремиласта (M12). Так как апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, сильным индуктором изофермента CYP3A4.

In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Поэтому при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450, апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP450.

In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором P-gp (IC₅₀ >50мкM), однако клинически значимые взаимодействия с участием P-gp маловероятны.

In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC₅₀ >10мкM) на переносчики органических анионов OAT1 и OAT3, переносчик органических катионов OCT2, транспортный полипептид органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3 или BCRP и не является субстратом для этих соединений. В связи с этим клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны при совместном применении апремиласта с субстратами или ингибиторами этих транспортеров.

Выведение. У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/ч и конечный T_1/2 — примерно 9 ч. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится соответственно около 58 и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3 и 7% дозы — в виде радиоактивного апремиласта.

Пожилые пациенты. Апремиласт изучали у молодых и пожилых здоровых добровольцев. Экспозиция апремиласта у пожилых (65–85 лет) примерно на 13% выше по показателю AUC и на 6% выше по C_max в сравнении с добровольцами в возрасте 18–55 лет. Данные о применении препарата в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет ограничены. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и у здоровых добровольцев существенных различий в показателях фармакокинетики апремиласта не отмечено. Поэтому при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² или Cl креатинина <30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг один раз в день. У 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и C_max увеличились приблизительно на 89 и 42% соответственно.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика апремиласта и его основного метаболита M12 не нарушается при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Результаты доклинического изучения безопасности

Результаты доклинического изучения фармакологии безопасности и токсичности при повторных введениях апремиласта не выявили специфические риски для человека. Апремиласт не обладал иммунотоксичностью, фототоксичностью или раздражающим влиянием на кожу.

Фертильность и раннее эмбриональное развитие. Апремиласт не влиял на фертильность у самцов мышей. Дозы, при которых не возникало видимое побочное влияние (NOAEL) на фертильность составляли более 50 мг/кг/сут (в 3 раза выше клинической экспозиции).

При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей и оценке эмбрио-фетальной токсичности отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах апремиласта 20 мг/кг/сут и выше. Однако частота беременностей не нарушалась. Доза, при которой не возникало видимое влияние (NOEL) на фертильность самок, была 10 мг/кг/сут (соответствует клинической экспозиции).

Эмбриофетальное развитие. Значение NOEL в отношении эмбриофетального развития было 10 мг/кг/сут (1,3 от величины клинической экспозиции). У обезьян апремиласт повышал пренатальные потери (аборты) пропорционально дозе при приеме внутрь в дозах 50 мг/кг/сут и выше. В дозе 20 мг/кг/сут влияния на эмбриофетальное развитие не отмечено (1,4 от величины клинической экспозиции).

Пре- и постнатальное развитие. У мышей повышение пре- и постнатальной гибели детенышей-сосунков и уменьшение массы их тела обнаружено на 1-й нед лактации при дозах ≥80 мг/кг/сут (≥4 выше уровня клинической экспозиции). Не выявлено влияние апремиласта на дительность беременности, количество беременных мышей в конце периода гестации, количество родивших мышей или на развитие детенышей-сосунков после 7-го постнатального дня. Все нежелательные эффекты в отношении постнатального развития отмечались в течение 1-й нед и не проявлялись в последующие периоды. Половое созревание, поведение, спаривание, фертильность и параметры матки не нарушались. Значение NOEL для самок мышей и генерации F1 было 10 мг/кг/сут (1,3 от величины клинической экспозиции по AUC).

Исследования канцерогенности. Апремиласт не проявлял признаков концерогенности при изучении у мышей и крыс.

Исследования генотоксичности. Апремиласт не генотоксичен. Апремиласт не вызывал мутаций по результатам теста Эймса или хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека при наличии или отсутствии метаболической активации. Апремиласт не проявлял кластогенную активность на микроядрах мышей in vivo в дозах до 2000 мг/кг/сут.

псориатический артрит (лечение активного ПсА у взрослых в монотерапии или комбинации с противоревматическими БМЛС при недостаточном ответе или непереносимости предшествующей терапии);

псориаз (лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости другой базисной противовоспалительной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ЛС, применяемые вместе с УФ-А облучением (ПУВА-терапия).

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи. Покрытые оболочкой таблетки нужно проглатывать целиком, желательно запивая их водой.

Лечение препаратом Отесла может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и ПсА.

Рекомендуемая доза препарата Отесла — 30 мг внутрь 2 раза в день, утром и вечером, с интервалом примерно 12 ч. Требуется начальное титрование дозы, как показано в таблице. После первичного титрования повторного титрования не требуется.

Таблица

Схема титрования дозы

Если пациент пропускает прием препарата, то следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Если пропуск дозы обнаруживается непосредственно перед временем приема следующей дозы, то пропущенную дозу не принимают и переходят к следующему приему препарата в соответствующее время. Пациент не должен принимать две дозы препарата одновременно.

Максимальный терапевтический эффект отмечался в первые 24 нед лечения. Если через 24 нед эффект не достигается, лечение необходимо пересмотреть.

Рекомендуется регулярно оценивать реакцию пациента на лечение. Клинических данных о применении препарата свыше 52 нед нет (см. «Фармакодинамика»).

Особые группы населения

Дети и подростки. Эффективность и безопасность апремиласта у детей в возрасте 0–18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты. Нет необходимости в изменении дозы у пожилых пациентов (см. «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени нет необходимости в изменении дозы. Дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта-Голта). При начальном титровании рекомендуется принимать только утреннюю дозу, как указано в таблице, а вечернюю дозу — пропускать.

Нарушения функции печени. Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»).

До начала лечения необходимо исключить беременность. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии.

Данные о применении апремиласта у беременных женщин ограничены. Апремиласт противопоказан при беременности. У мышей и обезьян его эффекты заключаются в эмбриофетальных потерях, снижении веса плода и задержке оссификации у мышей при дозах выше, чем максимальные дозы для человека. Если воздействие составляет 1,3 от уровня клинической экспозиции, то негативное действие не развивается (см. «Фармакокинетика»).

Апремиласт обнаруживался в молоке мышей (см. «Фармакокинетика»). Неизвестно, поступает ли апремиласт или его метаболиты в молоко человека. Так как нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании, то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В экспериментах на мышах не обнаружено нежелательное влияние на фертильность самцов при экспозиции апремиласта в 3 раза выше клинической, а у самок — при экспозиции, сравнимой с клинической. Данные по неклиническому изучению фертильности представлены в разделе «Фармакокинетика».

повышенная чувствительность к апремиласту или другим компонентам, входящим в состав препарата;

беременность;

детский возраст до 18 лет (недостаточно клинического опыта).

C осторожностью: пациенты с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы (препарат содержит лактозу); пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»); пациенты с недостаточной массой тела (см. «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в ходе клинических исследований III фазы были нарушения со стороны ЖКТ — диарея (15,7%) и тошнота (13,9%). В основном эти нарушения были легкой или средней степени и только 0,3% от каждой из этих НЛР были расценены как тяжелые. Эти НЛР возникали преимущественно в первые 2 нед лечения и обычно исчезали через 4 нед. Другими частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей (8,4%), головная боль (7,9%) и головная боль напряжения (7,2%). В целом, большинство НЛР были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми НЛР, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 нед, были диарея (1,7%) и тошнота (1,5%). Общая частота серьезных НЛР была низкой, и эти реакции не были специфичными для какой-либо системы органов.

Реакции гиперчувствительности редко регистрировали в ходе клинических исследований апремиласта.

НЛР, наблюдаемые у пациентов на фоне терапии апремиластом, классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA).

Эти НЛР зарегистрированы в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента). Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит*.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита*.

Нарушения психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — мигрень*, головная боль напряжения*, головная боль*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*; часто — рвота*, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота*, ГЭРБ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение массы тела.

* По меньшей мере одна из этих НЛР расценена как серьезная.

Описание отдельных НЛР

Снижение массы тела. Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приема апремиласта в течение 52 нед составило 1,99 кг. В целом, у 14,3% пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5–10 %, а у 5,7% — более 10%. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0,1% пациентов прекратили прием апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

В начале лечения пациентов со сниженной массой тела необходимо ознакомиться с дополнительными предосторожностями в разделах «С осторожностью» и «Особые указания».

Депрессия. Во время клинических исследований у 1,2% (у 14 из 1184) больных псориазом, получавших апремиласт, развилась депрессия по сравнению с 0,5% (у 2 из 418) пациентов в группе плацебо. Ни в одном из случаев депрессия не была серьезной и не потребовала прекращения лечения.

В клинических исследованиях псориатического артрита у 0,9% (18/1945) пациентов на фоне лечения апремиластом отмечали депрессию/депрессивное состояние. В группе плацебо его регистрировали у 0,7% (5/671). У 0,1% (2/1945) пациентов, принимавших апремиласт, депрессия/депрессивное состояние было расценено как серьезное. В группе плацебо серьезных случаев депрессии не отмечено. 3 пациента (3/1945; 0,2%), принимавших апремиласт, прекратили лечение в связи с депрессией/депрессивным состоянием.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. В ходе клинических исследований не выявлено различий в профиле безопасности апремиласта у пожилых пациентов (≥65 лет) и у пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Симптомы: апремиласт изучали на здоровых добровольцах в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) в течение 4,5 дня без признаков дозолимитирующей токсичности.

Лечение: при передозировке рекомендуется наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Совместное применение с мощным индуктором изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), рифампицином, ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и C_max апремиласта снижаются соответственно на 72 и 43%. В условиях комбинированного использования апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин) клинический ответ может снижаться. Во время клинических исследований апремиласт комбинировали со средствами местной терапии (кортикостероиды, дегтярный шампунь, препараты салициловой кислоты для обработки волосистой части головы) и с УФ-В-фототерапией.

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.

Не обнаружено фармакокинетическое лекарственное взаимодействие между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

Не отмечено фармакокинетическое лекарственное взаимодействие между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени доза препарата Отесла должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день (см. «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование больного и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Влияние на способность управления автомобилем и работать с механизмами. Апремиласт не влияет на способность управлять автомобилем или на работу с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10, 20 и 30 мг.

Упаковка для начала лечения: 4 табл. по 10 мг, 4 табл. по 20 мг и 5 табл. по 30 мг в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги; 14 табл. 30 мг в другом блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. 2 блистера помещены в упаковку-конверт картонный.

Упаковка для продолжения лечения: 14 табл. по 30 мг в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. 4 блистера помещены в картонную пачку, запечатанную двумя прозрачными наклейками.

По рецепту.

Все стадии: Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария/Celgene International Sarl., Switzerland. Рут де Перро, 1, 2017 Бодри, Швейцария/Route de Perreux, 1, 2017 Boudry, Switzerland.

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»:

Производитель Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария/Celgene International Sarl., Switzerland. Рут де Перро, 1, 2017 Бодри, Швейцария/Route de Perreux, 1, 2017 Boudry, Switzerland.

Упаковщик. ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Организация, принимающая претензии. Представительство корпорации «Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн», Россия 125047, Москва, ул. 1-я Тверская - Ямская, 21.

Тел.: (495) 777-65-55; факс: (495) 213-09-39.